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D8 VENTURE輕原子分子手性鑒定:一定要用Cu靶么?

更新時間:2020-08-03點擊次數(shù):1961

 ▲ 圖1 手性

 

  構(gòu)型的測定是X射線晶體學研究的一個重要方向,在很多領域有很多重要的應用。例如,許多活性藥物原料藥是手性化合物。原料藥構(gòu)型的分離是藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥品生產(chǎn)企業(yè)十分關心的問題。因為不同的對映體具有不同的生理特性,錯誤的對映體可能會造成非常嚴重的后果。如發(fā)生在上世紀50年代到60年代的沙利度胺“海豹兒”的悲劇。

 

 

  沙利度胺(反應停)是德國ChemieGrünenthal公司研究的一種具有中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用的藥物,能夠顯著抑制妊娠反應(如嘔吐和失眠)。當時藥學界對其評價是:沒有任何副作用的抗妊娠反應藥物,孕婦的理想選擇。然而在1960年,臨床陸續(xù)發(fā)現(xiàn)歐洲新生兒的畸形比率異常升高,并且與沙利度胺的使用有關。終研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺作為一個手性化合物,其R-構(gòu)型具有抑制妊娠反應活性,而S-構(gòu)型會導致孕婦流產(chǎn)甚至對新生兒有致畸性。當時用于臨床的沙利度胺沒有將兩者拆分,以對映異構(gòu)體混合物的形式制備成藥。結(jié)果妊娠早期服用對胎兒產(chǎn)生了致畸作用。

 

 

  ▲ 圖片來自網(wǎng)絡

 

  X射線晶體學測定結(jié)構(gòu)/構(gòu)型,利用的是反常散射的方法。一般來說原子越重,X射線波長越長,反常散射信號就越明顯。晶體的反常散射能力可以用Friedifstat參數(shù)來表征,通常分子在Mo靶下的反常散射能力只是Cu靶的六分之一。大多數(shù)藥物分子均為輕原子(原子序數(shù)< O)組成的有機分子,反常散射信號十分微弱,所以坊間流傳著一個“定律”:分子中必需含有重于P原子的元素,才能用Mo靶測定構(gòu)型,否則只能用Cu靶來測定。然而這個“定律”不應該被遵循為的真理。確實,Cu靶的X射線波長較長,在測定反常散射信號有明顯的優(yōu)勢,但這不代表Mo靶無法對輕原子分子進行構(gòu)型的測定。很多發(fā)表的數(shù)據(jù)都證實了這一點。

 

 ▲ 圖2

 

  圖2 不同波長下,O原子的相對散射因子隨著分辨率的變化。藍線為Mo靶,紅線為Cu靶。黑色虛線為Cu靶分辨率極限。

 

 

 圖片來源EduardoC etal. The use of MoKα radiation inthe assignment of the absolute configuration of light‐atommolecules; the importance of high‐resolution data. ACTAB. 2014.1)

 

  輕原子構(gòu)型的測定是基于統(tǒng)計學的方法,獨立的衍射點越多,分辨對映異構(gòu)體的能力也就越大。不管晶體質(zhì)量多好,Cu靶只能采集到大約0.78 Å的數(shù)據(jù),而Mo靶則可以采集到高達0.36 Å的數(shù)據(jù)。在同樣的2theta角范圍內(nèi),Mo靶可以收集10倍的獨立衍射點數(shù)量。因此,Mo靶反常散射較弱的缺點可以用數(shù)倍的獨立衍射點數(shù)目來彌補。另外,因為反常散射效應是角度不依賴的,在Mo靶高分辨率的區(qū)域,反常散射信號在衍射點的強度中的相對貢獻(Δf/f)在不斷的增加(圖.2)。因此,從理論上Mo靶對輕原子分子構(gòu)型的測定*可行,不能被一句“不可靠”而被否定。

 

  儀器的進步,在不斷地推動著研究的速度和質(zhì)量。新一代的D8 VENTURE單晶衍射儀配備了高強度的微焦斑IμS3.0 Mo靶光源,并且配備了超大面積,超高檢測效率,靈敏度,超高數(shù)據(jù)精度的 PHOTON II/III CPAD探測器,因而可以在短時間內(nèi),采集到高達0.4 Å 分辨率的數(shù)據(jù),且不顯著增加數(shù)據(jù)收集的時間。高分辨率的數(shù)據(jù)不僅可以測定晶體結(jié)構(gòu)和構(gòu)型,還可以提供超高精度的鍵長,鍵角信息,以及探究原子世界電荷密度的秘密。雖然之前的很多的文章都證明了Mo靶測定輕原子分子構(gòu)型的可行性,但自己做次數(shù)據(jù),才會有親身的體驗。

 

  那么利用新的D8 VENTURE IμS 3.0 PHOTON II,我們可以獲得什么樣的數(shù)據(jù)質(zhì)量和速度呢?

 

 

實驗儀器

D8 VENTURE IμS 3.0 Mo PHOTON II

晶體

仍舊使用咖啡糖胞中的蔗糖,切出大小約為0.15 × 0.1 × 0.1 mm的晶體。

實驗參數(shù)

低角度曝光1s/0.5°,高角度2s/0.5°,采集分辨率0.45 Å,目標多重度 4,整體數(shù)據(jù)采集時間 1h。

實驗結(jié)果

 

  ▲ 圖3,數(shù)據(jù)采集和結(jié)構(gòu)解析

 

  雖然晶體不大,但在2s的曝光下,該晶體的分辨率可達到0.4Å以上。終結(jié)構(gòu)精修使用XL配合APEX3*的*的IDEAL Multipolar精修孤對電子和成鍵電子,R1 = 2.47 % (I> 2σ(I)); wR2 = 6.54 % (all data),F(xiàn)lack x: 0.05(10); Parsons z:-0.06(10); Hooft y:  0.04(9)。 

 

  在多重度只有3.8的情況下,Mo靶測定的Flack x, Hooft y, Parsons z以及偏差都*測定構(gòu)型的標準,并且與Cu靶測定的結(jié)構(gòu)*一致。

 

高分辨率數(shù)據(jù)的重要性

 

  高分辨率的數(shù)據(jù)在構(gòu)型測定中的貢獻在Eduardo C.發(fā)表的文章中有詳細的討論(https://doi.org/10.1107/S2052520614014498)。文中進行了大量的數(shù)據(jù)統(tǒng)計。高分辨率的數(shù)據(jù)可明顯降低Flack x,Hooft y, Parsons z的偏差,并且提供超高精度的鍵長信息。如果繼續(xù)收集高多重度的數(shù)據(jù),可以在高分辨率下,去研究電子云的細節(jié),比如成鍵方向等。由于原理較復雜,在此不再詳細介紹(其實是因為還沒有看懂..),如感興趣可以參閱相關的資料。

 

 

▲圖4 Mo靶0.45 Å和0.83 Å的數(shù)據(jù)比較,以及電荷密度研究

 

總結(jié)

 

  當然很多情況下,晶體數(shù)據(jù)的分辨率并不由儀器的靶材來決定,而是晶體本身的質(zhì)量。Mo靶進行有機分子的構(gòu)型的鑒定,對晶體的質(zhì)量和實驗條件都有非常高的要求。Cu靶進行有機分子的構(gòu)型研究,仍舊在原理上有很大的優(yōu)勢。不過既然Mo靶有可能,不妨試一試,說不定在高分辨率的領域,您能有更神奇的發(fā)現(xiàn)。

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